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作者:郭建榮

國內醫療器材優良製作規範自實施以來，醫療器材製造廠為了產品能確實符合GMP的精神，陸續投入大筆的經費在改善品質系統與實施產品確效上，這對廠家而言著實是筆頗為沉重的負擔，然這卻是對使用醫療產品的醫院與消費者是件好事，產品品質的提升可以保障使用者的安全，避免不良醫療器材產生使用者的風險。再深一層的意義，則是保障了醫療器材製造廠在未來發生醫療糾紛時，可確保本身產品安全的責任，避免因為不良醫療器材的發生造成重大的訴訟與金錢損失。因此對於醫療器材GMP的實施對於廠家確實是件好事，且廠家更可藉著GMP的實施順勢提升自己一併申請ISO13485或13488與CE Mark，未來更可開拓外銷市場，拓展公司行銷軟體區域與開發興市場，可增加公司未來的利基點。

在早期輻射照射滅菌所需的劑量通常是採用25kGy為最低照射劑量。至美國AAMI對於滅菌確效的規劃實施時，將照射滅菌的相關確效方法紀錄於”ANSI/AAMI ST32-1991 Guideline for gamma radiation sterilization”一書中，將滅菌確效的方法分為三種，其中METHOD 1與METHOD 2後來被修正歸類為AAMI/ANSI/ISO11137：1994 Sterilization of health care products-Requirements for validation and routine control-Radiation sterilization.，METHOD 3則經大幅修正後歸類於ISO/TR13409：1996 Sterilization of health care products-Radiation sterilization –Substantiation of 25 kGy as a sterilization dose for small or infrequent production batches.。

依照ISO11137的規範，醫療器材實施滅菌確效分為METHOD 1微生物附著量法與METHOD 2(A&B) 增加劑量法共二種。METHOD 1的實施針對批量較大且批次較多的產品，主要參考條件為每件產品的微生物附著量小於1,000,000個，且生產批量每批產品必須大於1,000個，而每季生產超過一批的產品。METHOD 2(A&B)主要提供在METHOD1實施失效或帶有抗輻射照射的菌種的產品，一般此種測試方法所需的樣品數量多且測試費用亦高，目前國內尚無廠商採用此種方法。這二種方法的主要依據皆來自於微生物附著量(Bioburden)，藉由檢驗產品微生物含量的方法，經由統計的方法設計其所需的確校劑量，再將產品照射確效劑量之後進行無菌測試，以驗正確效劑量的有效性，來決定最低滅菌劑量。

另外在ISO/TR13409的技術規範中，則敘述了第三種方法來進行滅菌確效的實施。此方法一般簡稱為25kGy驗證法，主要是針對產品批量小，或批次生產較少的產品，目前採用此一種方法大多為骨科器材類或高單價的產品。其主要的根據也是檢驗產品的微生物附著量，配合不同的產品批量選擇各別的測試樣品數，驗證確效劑量以完成確效試驗的程序。

滅菌確效實施的步驟

本文將依據ISO11137的規範為大家介紹醫療器材產品確效實施的重點。主要可分成兩個方向著手：首先是醫療器材產品與包裝材料的試驗，其次便是滅菌劑量的確認。此兩項的試驗的目的在為驗證產品滅菌效果，以確保其安全性及有效性。

首先，在醫療器材產品與包裝材料的耐輻射試驗，目的在於輻射照射對於產品本身與包裝材料會產生破壞，對於產品的功能與安全產生影響，因此必須對產品與包材進行材料的評估。此項的評估方式是採用照射較高的劑量，此一劑量的設定需配合照射廠的製程規格加以確認。藉由較由劑量的照射之後送回醫療器材廠或檢驗實驗室，進行產品功能與安全進行評估，這部分需由醫療器材製造廠依自身產品的安全評估加以檢定。另外對於包裝材料的的評估上，必須檢驗滅菌完成的產品包裝下列三種特性的存在，以確保包裝材料與包裝的封合在滅菌完成之後，可以繼續維持包裝密合的能力。這些特性包括

1.包裝的微生物屏蔽特性的檢驗

2.封合/閉合的完整性檢驗

3.全包裝完整性的檢驗

這些包裝材料與密合的檢驗項目與測試方法可以參考ISO11607或PREN868-1的各項介紹。

其次為滅菌劑量的設定，滅菌劑量設定的主要根據來自於產品上的微生物附著量(Bioburden)。因此整個測試流程將由微生物檢驗測試開始，以下將依測試的流程步驟逐一介紹。

一、取樣。由醫療器材製造廠中，隨機抽選取三批，每批10件已完成包裝的未滅菌產品，送至微生物檢驗實驗室以進行產品的微生物附著量檢驗(Bioburden Test)。

二、決定產品的取樣比例(SIP，Sample Item Portion)。一般產品SIP值為1，但由於醫療器材產品的大小不一，有些產品例如手術衣，單單一件產品就夠大，故會選擇部分代表性的位置取樣，並依據取樣的部分佔整體的比例，來計算其SIP值。例如一件手術衣有300公克，剪下部分衣領、袖子與下擺等共30公克，則其SIP為30/300=0.1。

三、微生物附著量的檢驗(Bioburden Test)。對於取得的樣品檢驗微生物含量，並分別計算其每批微生物附著量的平均值與總平均值。若三批產品中有一批10個產品的平均Bioburden值大於總平均值的二倍，則以此批平均Bioburden值代表此次試驗的微生物附著量值。否則則以總平均值為檢出值。

四、計算實際微生物附著量。若樣品的SIP<1，則需將三所測得的值除以SIP。舉例上述手術衣SIP=0.1、總平均Bioburden=25.4，則其實際Bioburden=25.4/0.1=254。若樣品的SIP=1，則以三所得到的值為實際值。

五、選擇確認劑量。依據所測得知平均Bioburden值參考ISO11137附表B1，選擇在10^-2的劑量，作為無菌試驗所需要照射的劑量。例如上述Bioburden=254則確認劑量為9.2kGy。

六、無菌試驗取樣與照射確認劑量。在上述微生物附著量檢驗的三批產品中，選擇其中一批未滅菌產品100件。送至照射廠照射確認劑量。所照射的劑量必須在確認劑量±10﹪之內，故上述例子的照射確認劑量的範圍為9.2kGy±10﹪(即8.28〜10.12 kGy)。

七、無菌試驗與判定。上述產品照射完成後送至微生物檢驗事進行無菌試驗。若無菌試驗的結果低於二件以下有陽性反應(含二件)，則代表通過無菌試驗。若有陽性反應超過二件以上，則可能發生原因在於微生物附著量測試失誤、照射劑量錯誤、生產製程菌數極不穩定、製程環境未控制或產品具有抗輻射之菌種等原因。應進行上述原因檢討與問題排出，再重新進行實驗。

八、決定最低照射劑量。無菌試驗若通過則可參考ISO11137附表B1選擇在10^-6的劑量作為產品正常生產時照射滅菌所需的最低劑量。上述試驗若依舊發生類似結果則可能必須採取METHOD 2來進行試驗，以確認產品所需照射劑量。

九、劑量設定。經由上述步驟完成滅菌劑量的測試後，通知照射滅菌廠進行劑量設定通知與確認，並委託照射滅菌廠進行產品堆疊圖與劑量分佈圖的研究。有部份的產品批量較少，則無法進行產品堆疊圖與劑量分佈圖的研究，這必須由醫療器材製造商與照射滅菌廠溝通。

十、定期執行劑量稽核。由於劑量設定完成後，必須定期間測製程環境的狀態，與監測產品微生物含量的變化。因此，醫療器材製造商每月必須進行環境落菌監測，每三個月必須再取110個樣品，其中10個依原微生物附著量的測試方法進行微生物附著量測試，另外100個樣品則依無菌試驗的方式進行確認劑量照射後，執行無菌試驗。期判定方式與無菌試驗相同。

十一、當定期稽核發生未通過時，則應重新執行確效劑量以確保滅菌劑量之有效性。

經由上述產品與包材測試及滅菌劑量設定之後，即可完成醫療器材滅菌確效的產品驗證。

滅菌確效實施的現況

就目前醫療器材製造廠實施醫療器材確效試驗的方式主要可分為三種方式：第一種為直接交付委託國外實驗室；第二種委託於國內專業的檢驗實驗室；第三種則由廠商自行設計與檢驗。第一類的主要大多是以外銷為主的廠商，為了配合國際認證與外銷國家的衛生單位審查需求，故直接委由國外的知名實驗室進行檢驗。這一類的廠商主要是以外銷歐美為主，特別是外銷美國的廠商為取得FDA 510K的審核需要，委託的單位也以美國的NAMSA等國外標準實驗室為主。目前也有部分的廠商委由國內大學實驗室檢驗，其檢驗報告也在送FDA審查時亦可被接受。第二種委託國內專業實驗室的廠商，這類廠商大多是申請國內GMP與部分seoCE Mark為主要的產品，目的在降低檢驗成本與減少支出。這類的實驗室主要包括中興大學生物醫學實驗室、中美生化科技股份有限公司與善德生化科技股份有限公司等為主。第一種與第二種的產品大多依據ISO11137或ISO/TR13409(即Method 1與Method 3)的標準進行檢驗，故具一定的抽樣檢驗的方法與劑量決定的依據。

第三種的廠商主要經由自行設計的方法，配合自行檢驗或委託公正實驗室檢驗的方式，來完成整個劑量確效實施的程序。在目前的案例有一家是骨科用的粉末，其無法定義單一產品的大小或可說其產品只有一個就是那幾公斤，所採用的方式是取一公克為單位，分別照射不同的劑量，從5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65 kGy共13組，再行檢驗未照射與照射產品的微生物含量。並以此來訂定產品所需的照射劑量。這種產品的特性在於無法區分單一產品的大小，無法採用上述兩種標準的取樣檢驗方法。因此採用不同先行照射劑量方式，以決定該批產品所需照射劑量。